Informações sobre o Talidomida

No passado acreditava-se que a placenta era uma barreira que protegia o feto contra os medicamentos. Logo, comprovou-se que isto não ocorria. Na década de 60 na Alemanha e nos Estados Unidos, e depois em todo o mundo, passaram a ocorrer relatos de nascimento de bebes com malformações. Os bebês ou morriam por apresentar defeitos sérios no cérebro, rins ou coração, ou apresentavam reduções grotescas em seus membros, evento este que marcaria suas vidas para sempre. O medicamento era a Talidomida, prescrito com a finalidade de tomar a gestação mais confortável sem os efeitos colaterais de vômitos e náuseas que acompanham a gravidez .
Até a década de 60, nos Estados Unidos obrigava-se que a droga fosse segura, não causando a morte do paciente lei esta que era de 1938. Era hábito também antes da comercialização os laboratórios farmacêuticos , mesmo antes de sua liberação oficial, distribuírem uma quantidade apreciável do medicamento para médicos testarem e utilizarem o mesmo em seus pacientes. Depois dos efeitos comprovados da Talidomida, a legislação americana tornou-se mais rígida e para que houvesse liberação de um medicamento o mesmo deveria comprovar segurança e eficácia.
A Talidomida é um notório agente teratogênico desde a década de 1960. Ela é um inibidor da citocina, fator de Necrose Tumoral Alfa (TNF- a ), propriedade esta que torna o medicamento particularmente interessante de atuar em moléstias que tenham este fator em grau elevado.
As doenças que possuem elevado TNF- a são: Aids, tuberculose, eritema nodoso leproso, Doença de Behcet, lúpus eritematoso sistêmico, doença enxerto contra o hospedeiro, crônica, gliomas, Síndrome de Sjögren, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal.
Isto tem estimulado o uso da Talidomida, além do que o número crescente de indicações promissoras, fazem com que exista uma pressão para que a mesma esteja disponível. Estes dados vem causando receio de que possa ocorrer uma repetição do que ocorreu na década de 1960.
A Talidomida é teratogênica. Teratogênio é a propriedade de que um agente químico (medicamento) ou físico tem de causar efeitos orgânicos, estruturais ou funcionais, sobre o feto. As manifestações teratogênicas principais podem ser restritivas ao crescimento ou morte do feto, causam câncer e/ou malformações de graus variados. Mesmo com todos os efeitos possíveis benéficos, o uso prolongado do medicamento pode causar neuropatia periférica irreversível.

Drogas de uso Social e Suspeitas de teratogenicidade

Quimioterápicos e anti neoplásicos;

Dentre os que são bastante usados temos a Actinomicina D, o Metrotrexate, Clorambucil, Vincristina, Adriblastina - que atuam inibindo mitoses. Dentre os seus possíveis efeitos encontramos aumento na incidência de abortos, mal-formações variadas, morte fetal intra-útero, crescimento fetal intrauterino não compatível com a idade gestacional, lábio leporino, com ou sem fenda do palato, mal-formação em orelhas, dedos e alterações esqueléticas.

Hormônios androgênicos;

Podem levar à masculinização de fetos femininos, com hipertrofia do clitoris, soldadura de pequenos lábios vulvares.

Dietilestilbestrol;

Droga que foi usada para evitar abortamentos e que se relaciona com adenose vaginal e cervical e também com anomalias no trato urinário superior. É interessante notar que o período da gravidez em que houve exposição a esta droga é extremamente importante, visto que a incidência de mal-formação cai de 73% no primeiro trimestre, para 7% quando a exposição ocorre após a décima sétima semana.

Anticoagulantes Orais;

É importante observarmos esse grupo de drogas porque com circunstâncias como: próteses valvares, grandes obesas, pacientes com estase venosa importante, história pregressa de tromboembolismo, pacientes paraplégicas, vítimas de acidentes de trânsito, etc; poderão gestar na vigência destas intercorrências. Os anticoagulantes orais com os cumarínicos são antagonistas da vitamina K agindo na cascata do fenômeno da coagulação nos pontos de protrombina, nos fatores VII IX e X. Têm um efeito mais duradouro. Seus efeitos teratogênicos consistem em CIUR, atresia e aplasia nasal, alterações oculares, distrofia das unhas, hemangiomas intracranianos, aumento da morbiletalidade neonatal, retardamento mental. Especificamente na gestante, observa-se maior probabilidade de aumento de fenômenos hemorrágicos, DPP (descolamento prematuro da placenta), placenta previa (por dificuldade de implantação de blastocisto). A incidência de abortamento quando do uso de anticoagulantes orais é da ordem de 50%. Como, independente do uso de qualquer substância, a incidência de perda do produto conceptual é de 15%, pode-se atribuir aos anticoagulantes uma cifra de 35%.

Tetraciclinas;

Formam um complexo com o cálcio, levando a uma maior susceptibilidade às cáries. Pode haver um retardamento do crescimento ósseo pós-natal.

Drogas anti-tireoidianas e iodo;

As conseqüências podem ir de um hipotireoidismo com bócio compensador até cretinismo do concepto. A administração de iodo radiativo pode levar à destruição da tireóide fetal se administrado antes da décima semana de gestação.

Sais de Lítio;

Podem levar a Doença de Ebstein onde se observam alterações tricúspides como atresia e insuficiência tricúspide e miocardiopatia. Podem também produzir no feto alterações no sistema nervoso central como hipotermia, depressão respiratória e diminuição dos reflexos osteotendinosos.

Drogas suspeitas de Teratogenicidade:

Contraceptivos Orais e Progesteronas sintéticas;

Acos - não há comprovação em relação ao aumento de incidência de anomalias cardíacas. Quanto aos progestágenos sintéticos podem contribuir para surgimento de hipospádias nos fetos masculinos, masculinização de fetos femininos, hipercalcemia e icterícia colestática. Já dispomos no Brasil, felizmente, da progesterona oral micronizada, natural.

Anticonvulsivantes;

O uso do Ácido Valpróico no primeiro trimestre pode relacionar-se com espinha bífida. A trimetadiona pode relacionar-se com sobrancelhas em V, dentes irregulares, orelhas de implantação baixa e hipodesenvolvimento de concepto. A difenil-hidantoína pode levar a Síndrome da Difenil-Hidantoína que concorre com lábio leporino, com ou sem fenda do palato, anomalia cardíaca, microcefalia, dimorfismo craniofacial. Chamam especial atenção a hipoplasia das unhas e das falanges distais. Vale lembrar que o uso de sulfato de magnésio, em doses altas pode levar à hipermagnesemia, hipocalcemia, diminuição da motilidade do TGI, hipotonia muscular.

Tranqüilizantes;

Os dados quanto à teratogenicidade são controvertidos. Fala-se em aumento das anomalias cardíacas. Os benzodiazepínicos, no primeiro trimestre têm sido associados a um possível aumento da incidência de lábio leporino. Próximos do termo da gestação podem levar a hipotonia muscular, hipotermia depressão respiratória e choro fraco.

Vitaminas;

São muitas vezes até usadas de forma indiscriminada na gravidez com o bom fito de produzir super-bebês. Entretanto lembramos que o único elemento indispensável é o Ferro e que o uso de complexos vitamínicos para gestantes têm o seu uso indicado a partir da décima oitava semana.

Diuréticos;

Seu uso deve ser judicioso. Nossa opinião é que raramente, muito raramente serão necessários. Diminuem o fluxo útero-placentário por diminuir no compartimento vascular o sódio e a água. Aumentam os níveis de acido úrico dificultando a avaliação de possível DHEG; atravessam facilmente a placenta, podem levar a aumento das bilirrubinas totais, trombocitopenia, pancreatite hemorrágica.

Antiinflamatórios;

Daremos ênfase ao uso dos antiinflamatórios não esteróides que são largamente utilizados em nosso meio, inclusive com alto índice de auto-medicação. Já foram usados em obstetrícia, (indometacina) na inibição do parto prematuro. Basicamente sua forma de ação é a nível da enzima ciclo-oxigenase, inibindo-a, levando a inibição da síntese das prostaglandinas (PGE 2 e PGF 2alfa). Sabemos que a contratilidade uterina é mediada também pelas prostaglandinas. Nas gestantes podem exercer os efeitos já mencionados além daqueles que podem advir da anti-agregação plaquetária. No feto podem levar ao fechamento do ducto arterioso, à diminuição da função renal, icterícia neonatal e enterocolite necrotizante. Talvez esteja relacionado também a atresia de esôfago.

Anestésicos;

Trabalhos feitos na antiga URSS e Dinamarca no final dos anos 70 mostraram índices aumentados de abortamento, especialmente às expostas aos anestésicos do grupo dos halogenados.

Analgésicos brandos;

Trata-se da droga mais usada mundialmente. Calcula-se que aproximadamente 1/3 de todas as gestantes usam a aspirina em algum período da gravidez, mesmo sem o saber. A aspirina também atua inibindo a síntese de prostaglandina só que, em relação a inativação da enzima ciclo-oxigenase é irreversível. Causa aumento da incidência de gravidez prolongada, aumento de sangramento no terceiro e quarto períodos do parto de parto arrastado. Em relação ao feto, observamos um aumento de mortalidade perinatal, com CIUR, hemorragia intracraniana, aumento de sangramento no cordão umbilical, fechamento do ducto arterioso, precocemente (cujo fechamento fisiológico se dá mediado por aumento dos níveis de O₂ no sangue e de prostaglandina). Pode também ocorrer o Kernicterus, porque compete com as bilirrubinas pela conjugação às proteínas.

Acetaminofem:

É atualmente o analgésico brando mais prescrito no ciclo gestatório. Não há qualquer evidência de teratogenicidade. A inativação enzimática (ciclo-oxigenase) é reversível. Não há, nas doses usuais, indícios de toxicidade para o feto. Entretanto, em altas doses, pode ocorrer hepatotoxicidade.

Analgésicos Centrais

Codeína:

É teratogênica. Seu uso tem sido associado a um aumento de 4% na incidência de lábio leporino com ou sem fenda do palato. Seu uso constante no ciclo gestatório pode induzir à síndrome de abstinência do RN. Como comentário, vale lembrar que, de fato, os analgésicos são raramente imprescindíveis. Devemos lançar mão, sempre que possível, de medidas não farmacológicas e, quando realmente indicados, nos dias atuais, optar pelo Acetaminofem.

Fatores que Influenciam a Teratogenicidade

1- A época da gravidez em que tal exposição ocorre. Chama-nos a atenção especialmente o período da organogênese que vai do trigésimo primeiro dia, a partir do primeiro dia da última menstruação, para um ciclo padrão de vinte e oito dias, até o septuagésimo segundo dia. As conseqüências vão desde a morte do produto (ex: altas doses de Raios X), logo após a concepção, até sobrevida do produto com alterações em SNC, genitália, trato gastrointestinal.

2- Quantidade da droga que foi administrada, ou tempo de exposição a um determinado agente físico, químico ou o quanto e quando durou um estado mórbido materno.

3- Via de administração da droga, o que também pode trazer conseqüências próprias. Por exemplo, uma droga administrada pela via endovenosa, tem absorção total, tempo de latência extremamente curto e, portanto, alcançará facilmente o ambiente fetal. Por outro lado, drogas que são mal absorvidas pela via oral agirão de forma diferente.

4- Solubilidade da droga. Enquanto a lipossolubilidade da droga facilita a passagem para o ambiente fetal a hidrossolubilidade faz o inverso, dificultando a travessia da substância em questão para a economia fetal.

5- Conjugação com proteínas. Isto também influencia muito no resultado final porque a porção que ficar ligada às proteínas continuará na circulação materna; por outro lado, a porção livre no plasma terá maior facilidade de ir para o ambiente fetal.

6- Peso molecular. O peso molecular será importante de se considerar, uma vez que um maior peso molecular implicará numa maior dificuldade em atravessar a placenta e um peso molecular menor, o inverso. Bons exemplos para estas características são a heparina e a insulina que têm, ambas, um peso molecular elevado.

7- Doenças maternas. Quaisquer doenças maternas que induzam a uma menor eficiência da função placentária permitirão uma maior facilidade em se chegar ao ambiente fetal. Dentre as moléstias lembramo-nos da hipertensão arterial crônica Doença Hipertensiva Específica da Gestação, Lupus Eritematoso, Diabetes.

Histórico da Teratogênia

Até a década de trinta, acreditava-se que o feto, encerrado no claustro materno, achava-se totalmente protegido e usava-se, então, o termo barreira placentária, transmitindo a idéia de que não fosse bom e aproveitável, não passaria por ali.

Entretanto, em 1941, Gregg publicou um importante trabalho onde observou e relatou fatos que puderam ser relacionados a um grupo de características em neonatos, cujas mães haviam contraído rubéola no primeiro trimestre de suas gravidezes. Houve um certo sobressalto no meio científico, mas tratava-se de um estado mórbido materno causado por um vírus.

Em 1961, Lenz publicou um importante trabalho onde relatou sua observação sobre o uso de um medicamento então novo, a TALIDOMIDA, e a incidência de focomielia - encurtamento ou agenesia de membros superiores e ou inferiores em vários graus em filhos cujas mães estiveram a esta nova droga, expostas durante a gravidez. Nesta época, jocosamente, trocou-se o termo barreira placentária por peneira placentária, dizendo-se com isso que seria possível passar de tudo pela placenta, em maior ou menor grau.


Conceito de Teratogênia

Agente teratogênico é todo e qualquer agente físico, químico ambiental e estado materno que possam trazer anormalidades morfológicas ou funcionais ao produto da concepção.

Como as Drogas Atravessam a Placenta

Na placenta, o sangue materno passa pelo espaço (espaço interviloso) que envolve os vilos (projeções diminutas) que contêm os vasos sangüíneos do feto. O sangue materno que se encontra no espaço interviloso é separado do sangue do feto que se encontra nos vilos pela membrana placentária (uma membrana fina). As drogas presentes no sangue da mãe podem atravessar essa membrana, passando para os vasos sangüíneos dos vilos e passam através do cordão umbilical até o feto.

O modo como uma droga afeta o feto depende do estágio de desenvolvimento deste e da potência e da dose da droga. Certas substâncias utilizadas no início da gestação (antes do 17º dia após a fertilização) podem atuar baseadas na lei do tudo ou nada, seja matando o feto ou não o afetando em absoluto. Durante esse estágio, o feto é altamente resistente aos defeitos congênitos.
Contudo, ele é particularmente vulnerável a esses defeitos entre o 17º e 57º dia após a fertilização, quando seus órgãos estão se desenvolvendo. As drogas que atingem o feto durante esse estágio podem causar aborto espontâneo, um defeito congênito evidente ou um defeito permanente mas sutil (o qual é percebido mais tarde) ou podem não causar qualquer efeito perceptível.
É improvável que as drogas utilizadas após o término do desenvolvimento dos órgãos causem defeitos congênitos evidentes, mas elas podem alterar o crescimento e a função de órgãos e tecidos formados normalmente.

O uso de Drogas na Gravidez

A maioria das mulheres grávidas faz uso de algum tipo de droga (medicamento ou drogas lícitas ou ilícitas). Os Centers for Disease Control and Prevention e a Organização Mundial da Saúde estimam que mais de 90% das mulheres grávidas fazem uso de medicamentos controlados ou de venda livre, drogas sociais (p.ex., tabaco e álcool) ou drogas ilícitas.
Os medicamentos e as drogas são responsáveis por 2 a 3% de todos os defeitos congênitos. A maioria dos outros defeitos congênitos tem causa hereditária ambiental ou desconhecida. As drogas passam da mãe para o feto, sobretudo basicamente através da placenta, a mesma via utilizada percorrida pelos nutrientes para o crescimento e desenvolvimento do feto.
Na placenta, as drogas e os nutrientes presentes no sangue da mãe atravessam uma membrana fina, a qual separa o sangue da mãe do sangue do feto. As drogas que uma mulher utiliza durante a gravidez podem afetar o feto de várias maneiras:
• Atuando diretamente sobre o feto, causando lesão, desenvolvimento anormal ou morte
• Alterando a função da placenta, geralmente contraindo os vasos sangüíneos e reduzindo a troca de oxigênio e nutrientes entre o feto e a mãe
• Causando contração forçada da musculatura uterina, lesando indiretamente o feto através da redução de seu suprimento sangüíneo.